Človeški imunski sistem je organski sistem, ki ga sestavljajo množice različnih tkiv, celic, molekul ter signanih poti. Predstavlja obrambo pred »tujimi« ter »škodljivimi« snovmi tako iz okolja kot iz same notranjosti organizma, obremenjenega s poškodovanimi ali mrtvimi celicami. Imunski sistem sestavljajo različni deli s specifičnimi nalogami. Obramba vključuje mehanske in fizične prepreke (koža, sluznica dihal, želodčna kislina, črevesna mikrobiota in sečila); biološke komponente (levkociti, limfociti in dentritične celice) ter kemične snovi (protitelesa, citokini, sistem komplementa). Imunski sistem se začne razvijati in graditi že med nosečnostjo. Ob rojstvu ima vsak otrok »sterilno« črevo. Bodoča mamica preko plodovnega kanala prenaša pasivno svoje antigene G na razvijajoči se plod, kasneje pa se antigeni preko materinega mleka prenašajo v novorojenčkovo črevesje, kjer se čez čas razvije obrambni sistem. Pomemben trenutek predstavlja prehod novorojenčka skozi porodni kanal, tu se namreč opravi prvi stik z različnimi mikroorganizmi (MO)  v nožnici matere. Kasneje se otroku do 5 leta starosti mikrobiota popestri ter ustali, saj otrok začne uživati mešano hrano, okrepi pa se tudi z medsebojnimi stiki in higieno. Različne raziskave v zadnjih 20 letih potrjujejo pomembno vlogo MO pri dojenčkih. Pri hranjenju z materinim mlekom namesto s sestavljenimi mlečnimi formulami se manjkrat pojavi diareja. Zato so zaslužne bifidobakterije – dobre MO v blatu dojenčka. MO urejajo prebavo, zmanjšajo pojavnost kolik pri dojenčkih, pojavnost akutne diareje ter diareje povzročene z antibiotiki. MO poleg tega pomembno umilijo simptome laktozne intolerance, zmanjšajo serumski holesterol LDL in zmanjšajo tveganje za razvoj raka debelega črevesja in raka prostate pri odraslem človeku. V enostavnem prikazu na sliki 1 lahko imunski sistem razdelimo na dve med seboj povezani veji: nespecifični in specifični imunski sistem. Nespecifični imunski sistem je hitrejši, vendar šibkejši. Nasprotno, specifični imunski sistem je počasnejši, vendar močnejši, ker ima imunski spomin. Nespecifični imunski sistem se aktivira ob prvem stiku s potencialnimi patogeni, ima sposobnost njihove prepoznave in uničenja. Tedaj se začnejo izločati različne komponente (citokini, imunomodulatorni proteini), ki poskrbijo za skladnost imunskega sistema. Brez nespecifičnega imunskega sistema se specifični imunski sistem ne more razviti. Nespecifičen imunski sistem je namreč nekakšen posrednik, ki aktivira celice, te pa v nadaljevanju svoje informacije s pomočjo izločanja različnih regulacijskih proteinov (t.i. citokinov) posredujejo T-celicam pomagalkam in B-celicam. Dentritične celice izdelajo ali stimulatorne (vnetne) ali zaviralne (protivnetne) citokine glede na to, s katerimi MO so bili prišli  makrofagi v stik.

V črevesju se naš organizem na največji površini srečuje z zunanjim okoljem, zato kar 70 % delovanja imunskega sistema izvira iz t.i. črevesnega imunskega sistema, ki ga sestavlja posebna struktura, imenovana črevesno limfno tkivo (angl. GALT; gut-associated lymphoid tissue). Posebna ter najpomembnejša enota črevesnega imunskega sistema so pleyerjeve ploščice, sestavljene iz dentritičnih celic, M-celic ter efektorskih celic limfocitov B in T. Glavna naloge vsake enote je zaznati MO, jih obdelati, vzorčiti, predstavljati drugim imunskim celicam in na koncu signale po limfnem sistemu pošiljati po celotnem telesu. Za optimalno delovanje tega sistema ima pomembno vlogo črevesna mikrobiota (skupnost različnih mikroorganizmov), ker v črevesju omogoča pravilen razvoj specifičnega in nespecifičnega imunskega sistema. Mikrobiota in imunski sistem sta v stanju sobivanja. Črevesna mikrobiota vpliva na delovanje in razvoj imunskega sistema, hkrati pa imunski sistem vpliva na delovanje mikrobiote. Mikrobiota podrobneje sodeluje pri razvoju struktur limfnega tkiva, pri aktivaciji nespecifičnega odziva, pri sprožitvi, delovanju, nadzoru ter ravnovesju imunskega sistema ter preprečuje razrast telesu škodljivih patogenih MO. Normalno črevesno mikrobioto pa lahko porušijo različna bolezenska stanja, kronične vnetne črevesne bolezni, tudi sama debelost, stres in sindrom kronične utrujenosti. Porušenju normalne črevesne mikrobiote rečemo disbioza, ki se kaže v debelosti, podhranjenosti, kot kronična vnetna črevesna bolezen, nevrološka obolenja ter kolateralni rak.

Filogenetsko je v prebavilih (predvsem v zadnjem delu tankega črevesja ter debelem črevesju) pet bakterijskih debel: Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteia, Proteobacteria, Verrucomicrobia. Izmed naštetih v 80% prevladujeta debli Firmicutes ter Bacterioides. Ostala 3 debla so prisotna v manjši meri, a so prav tako zelo pomemben člen. Ne smemo pozabiti tudi na druge predstavnike, poleg bakterij tudi na arheje (prednostno Methanobrevibacter smithii), viruse (prednostno bakteriofagi) in evkariontske mikroorganizme (predvsem kvasovke Saccharomyces boulardii). Splošno razdelitev MO po prebavnem traktu prikazuje slika 2. Debelo črevo izključno poseljujejo striktni anaerobni MO.

Slika 2: Poseljenost prebavnega trakta.

Tako kot mikrobiota tako tudi probiotiki, ki so njena sestavina, vplivajo na delovanje imunskega sistema, to so pokazali rezultati različnih kliničnih raziskav. Probiotiki so živi MO, ki imajo ob pravilni koncentraciji pozitiven vpliv na gostiteljevo zdravje. Definicijo sta sprejeli Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) in Organizacija združenih narodov za prehrano in kmetijstvo (FAO). Izraz probiotik obstaja že iz antike in pomeni »za življenje«. Probiotiki so zadnjih 20 let predmet številnih raziskav, kjer so ugotovili njihovo izjemno pomembno vlogo pri različnih fizioloških in patofizioloških učinkih na človeško telo. MO morajo izražati določene lastnosti ter izpolniti večino zahtev, da se uvrstijo med probiotike. Sem spadajo:

• Natančna uvrstitev v rod, vrsto in sev
• Varna uporaba v prehrani in medicini
• Uspešen prehod na mesto delovanja
• Dobra vezava na površino sluznice prebavil.
• Zmožnost začasne kolonizacije
• Izločanje protimikrobnih snovi
• Sposobnost neposredno zmanjšati razvoj ter rast škodljivih bakterij.
• Klinično potrjeno delovanje (faza 2 kliničnega preizkušanja)
• Tehnološka stabilnost, določena mejna vsebnost med procesom izdelave, med shranjevanjem in v času uporabe probiotika.

Slika 3 prikazuje glavne funkcije probiotikov, ki ohranjajo skladnost imunskega sistema na 3 ravneh. Prva raven je svetlina prebavne cevi, kjer poteka interakcija sevov s specifičnimi receptorji na dentritičnih celicah in makrofagih, ki so sicer prve obrambne celice, vrinjene med celice prebavne cevi (enterocite). Sledi kaskada procesov in nastajanje signalnih citokinov do druge ravni, ki se nahaja globlje v intestnilanem tkivu in se imenuje črevesno limfoidno tkivo. Ta enota absorbira in transportira antigene še globlje in sicer izven črevesja, kjer na vrsto pridejo limfociti T in limfociti B. Vrsta proizvedenega citokina je odvisna od mikrobiote, prehrane in lastnosti probiotika, ki ga vnesemo v telo. Vsak sev omogoča nastajanje različnih citokinov, ali vnetnih ali protivnetnih. Tako nastaja različno ravnovesje med imunskimi celicami, kar vpliva na zdravje, saj pretirana aktivacija določene skupine pomeni razvoj bolezenskega stanja. Prej smo omenili tudi prehrano, ki je zraven mikrohranil drugi dejavnik za optimalno delovanje imunskega sistema. Le ta potrebuje »energijo« za osnovno delovanje, delovanje v akutni fazi in za fazo obnavljanja zalog. Mikrohranila bi lahko prištevali kar k prehrani. To so esencialni elementi, ki so nujni za normalen razvoj in delovanje organizma. Običajno so potrebni v  majhnih količinah <100 mg, nekateri vitamini pa tudi v količinah >100mg. Glede na raziskave imajo največji pozitiven vpliv mikroelement cink (Zn) in vitamina C in D.

Na tržišču se probiotiki nahajajo v različnih proizvodih (prehranska dopolnila, zdravila brez recepta, funkcionalna hranila). Zaradi svoje stabilnosti in priporočenih mejnih vsebnosti se nahajajo v obliki kapsul ali v obliki liofiliziranih praškov, redko v obliki tablet. Le te začnejo delovati šele v debelem črevesju, kjer je pri odraslem človeku največja raznolikost MO. Za dojenčke so probiotiki v tekoči obliki, saj prednostno delujejo že v tankem črevesju, ki je pri dojenčkih najpomembnejše mesto absorpcije in vzpostavljanja imunskega sistema. Vendar imajo tekoči probiotiki posledično slabšo stabilnost, zato jih je treba hraniti v hladilniku in porabiti v nekaj mesecih v primerjavi s probiotiki v praškasti obliki, ki so obstojne do 1 leta pri 25 °C. Pogoj za »dober« probiotik je, da ima vsebnost MO na kapsulo oziroma odmerek vsaj 1×10⁹. V preglednici 1 so zbrani nekateri najpogostejši probiotiki. Različne študije so pokazale, da različni sevi samostojno ali v kombinaciji različno prispevajo k izboljšanju določenih stanj. Probiotiki z vsebnostjo velikega števila kolonijskih enot (CFU=colony-forming units) glede na raziskave nimajo boljšega učinka od probiotikov z nižjo vsebnostjo enot. Dokazano je, da ima vsak bakterijski sev določen učinek. Eden najbolje proučevanih in dokazano učinkovitih probiotičnih sevov je Lactobacillus rhamnosus GG (LGG®), ki lajša predvsem težave pri Crohnovi bolezni, ulceroznem kolitisu, okužbi z Clostridium difficile in pri z antibiotikom inducirani diareji. Študije kažejo pozitivno delovanje LGG® pri srčno-žilnih obolenjih, respiratornih okužbah, pri nealkoholni jetrni cirozi, cistični fibrozi, na zmanjševanje pojavnosti rakavih obolenj (predvsem kolateralnega raka) ter dokazujejo splošno krepilno vlogo pri starejši populaciji (>60 let). Za to delovanje obstajajo različni dokazi o mehanizmu delovanja. Namreč poenostavljeno je pri vsaki od omenjenih bolezenskih stanj prisotno določeno ravnovesje med vnetnimi (slabi, TNF-α, IL-1, IL-6) in protivnetnimi (dobri, IL-10, IL-12) citokini. Pri vnetnih črevesnih bolenih so odkrili večji delež prisotnih MO iz skupin Enterococcus in Bacteroides, manj pa koristnejših MO rodu Bifidobacterium in Lactobacillus.

Preglednica 1: Pregled prodajnih probiotikov pri otrocih in odraslih, vrsta sevov in količinska sestava.

Imunski sistem je naš stražar, varuh in smetar. Mikrobiom vzdržuje naše zdravje in skrbi za imunski sistem. Črevesni mikrobiom je unikaten, ravno tako kot naš prstni odtis. Dobrodošla je pomembna razlika – na mikrobiom namreč lahko vplivamo in ga spreminjamo.

---

Zanimive podrobnosti

• Mikrobiota, ki je pritrjena na površino črevesne sluznice, se razlikuje od mikrobiote v svetlini debelega črevesja, in od mikrobiote v blatu.
• V debelem črevesju MO zavzemajo do 60% suhe mase blata. Mikrobiom skupno tehta do 2 kg.
• Koncentracija bakterij narašča vzdolž prebavnega trakta, razširjenost in raznolikost MO sta odvisni od razmer v posameznem odseku prebavne cevi. Kisel pH v želodcu, žolč in prebavni encimi v začetku prebavne cevi omogočijo naselitev le zelo majhnemu številu bakterij.
• Terapija s probiotiki je koristna tako za obolele kot zdrave posameznike, saj s spreminjanjem človeške mikroflore krepimo imunsko obrambo in s tem zmanjšujemo razvoj obolenj in okužb.
• Kar 90% vseh naših celic naseljujejo mikroorganizmi kot so bakterije, glive, virus ipd. Med najštevilčnejšimi so MO v črevesju, ki jih sestavlja kar 1000 različnih bakterijskih vrst v skupnem številu 3,0 x 10¹³ MO. Glede na metabiološke analize je vseh celic v človeškem telesu zgolj nekoliko več in sicer 3,8 x 10¹³.
• Črevesna mikrobiota se pri vsakem posamezniku razlikuje. Na sestavo in velikost mikrobne populacije vplivajo starost, geografsko poreklo, prehrana, antibiotična terapija in gostiteljev genotip.
• Mnogo lažje je dolgoročno vplivati na mikrobiološko sestavo prebavnega trakta pri dojenčkih kot odrasli populaciji.
• Z materinim  mlekom novorojenčki dobijo več sevov Bifidobacteria in Lactobacilli, v primerjavi z mlečnimi formulami, kjer je več sevov Enterococci in Enterobacteria.
• Na oslabljen imunski sistem nas opozarjajo pogosti pojavi prehlada in vnetja, dlje časa trajajoča rahlo povišana telesna temperatura, izbruhi herpesa, nenehna utrujenost, občasne težave s prebavo (dlje časa trajajoče napenjanje, zaprtje, driska, trebušni krči, izguba teka) in nezaceljene rane.

---

Ines Flegar, mag. farm.

Viri:

1. Markowiak, P. in Śliżewska, K. (2017). Effects of probiotics, prebiotics, and synbiotics on human health. Nutrients, 9(9), 1021. https://doi.org/10.3390/nu9091021
2. Lingli Xiao, MD, Guodong Ding, et al. (2017). Effect of probiotics on digestibility and immunity in infants. Medicine (Baltimore), 96(14): e5953. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5411182/
3. Siezen MR, Wilson G. Probiotics genomics. Microb Biotechnol 2009; 3: 1–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3815941/
4. https://www.zrss.si/nak2017/gradiva/Crevesni-biom-cadez.pdf
5. Krajnik K. (2009). Proučevanje populacij bifidobakterij in laktobacilov v materinem mleku in blatu dojenčka. Diplomsko delo, Univerza v Ljubljani, Biotehnoška fakulteta, oddelek za živilstvo. http://www.digitalna-knjiznica.bf.uni-lj.si/dn_krajnik_katarina.pdf
6. Spritzler F. (2017). How to choose the best probiotic supplement. Healthline. https://www.healthline.com/nutrition/best-probiotic-supplement#TOC_TITLE_HDR_12
7. Gunnars K. (2018). Probiotisc 101: A simple beginners guide. Healthline, BSc. https://www.healthline.com/nutrition/probiotics-101
8. https://my.clevelandclinic.org/health/articles/14598-probiotics
9. Košir Urša (2015). Kvantifikacija črevesnih bakterijskih skupin iz biopsijskih vzorcev pacientov s kolorektalnim rakom z verižno reakcijo s polimerazo. Magistrsko delo, Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta. http://www.digitalnaknjiznica.bf.unilj.si/mikrobiologija/du2_kosir_ursa.pdf
10. Iurii Koboziev, Fridrik Karlsson, Matthew B. Grisham. (2010). Gut-associated lymphoid tissue, T cell trafficking and chronic intestinal inflammation. Ann N Y Acad Sci; 1207(suppl 1): E86-E93.
11. Borchers AT, Selmi C, Meyers FJ, Keen CL, Gershwin ME. Probiotics and immunity. J Gastroenterol 2009; 44: 26-46. file:///C:/Users/Uporabnik/Downloads/Borchers2009_Article_ProbioticsAndImmunity%20(1).pdf
12. Vitellio P, Celano G, Bonfarte L, Gobbertti M, Portincasa P. (2019). Effects of Bifidobacterium longumand Lactobacillus rhamnosus on Gut Microbiota in Patients with Lactose Intolerance and Persisting Functional Gastrointestinal Symptoms: A Randomised, Double-Blind, Cross-Over Study. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31010241/
13. Fenster K, Freeburg B, Hollard C, Wong C, Laursen RR, Ouwehand AC. The production and delivery of probiotics: a review of a practical approach. Microorganisms 2019; 7(3): 83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6463069/pdf/microorganisms-07-00083.pdf
14. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol 2016; 14(8): e1002533.doi:10.1371. https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1002533
15. Galdeano CM, Cazorla SI, Dumit JML, velez E, Perdigon G. Benefficial effects of probiotic consumption on the Immune system. Ann Nutr Metab 2019; 74:115–124. https://www.karger.com/Article/FullText/496426
16. Herich R, Levkut M. Lactic acid bacteria, probiotics and immune system. Vet. Med Czech 2002; 47: 169–180. http://vri.cz/docs/vetmed/47-6-169.pdf